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Doenças genéticas: o que é a fenilcetonúria?

A fenilcetonúria (PKU) é uma doença genética, herdada de forma autossômica recessiva. É o erro inato do metabolismo de aminoácidos mais comum, afetando de 1: 10.000 a 1: 20.000 indivíduos em várias populações estudadas. A freqüência de heterozigotos foi estimada em 0,5% a 2%.

A fenilcetonúria faz parte de um grupo de distúrbios metabólicos denominados hiperfenilalaninemias (HPAs). Como muitos erros de metabolismo em humanos, as HPAs compreendem uma gama de fenótipos clínicos e bioquímicos. Considerando os níveis séricos de fenilalanina e a resposta a uma sobrecarga de fenilalanina, pode-se classificar as HPAs em: HPA não PKU, PKU leve e PKU clássica.

A maior parte das HPAs tem como causa primária a perda ou redução da atividade da enzima fenilalanina hidroxilase (PAH). Esta enzima deve estar ativa nos hepatócitos humanos onde converterá a fenilalanina, presente nos alimentos ingeridos, em tirosina.

As HPAs também podem aparecer de forma transitória, entretanto depois de alguns meses, os níveis séricos de fenilalanina voltam ao normal. A PKU clássica é a expressão clínica de uma HPA severa, com níveis séricos de fenilalanina acima de 1,2 mM.

As manifestações clínicas da fenilcetonúria são decorrentes do acúmulo de fenilalanina e metabólitos secundários no sangue e outros líquidos corporais dos indivíduos afetados.

Doenças genéticas: Síndrome de Williams-Beuren

Síndrome de Williams-Beuren (SW) é uma doença que cursa com alterações vasculares, problemas cardiovasculares, particularmente estenose aórtica supravalvular (ESVA), anomalias do tecido conjuntivo, hipercalcemia e retardo mental, associado a comportamento hipersocial e loquaz.

Ocorre em 1 a cada 20.000 nascimentos, geralmente de forma esporádica com baixo risco de recorrência. Foi a primeira síndrome onde se descobriu um defeito molecular antes da anormalidade citogenética. Inicialmente, Ewart et al, (1993) associaram a ESVA com o cromossomo 7, mais precisamente ao gene da elastina mapeado na banda 7q11.23. A ESVA está presente em 84% dos pacientes com SW.

Em 1995, Nickerson et al, observaram que uma cópia do gene da elastina está deletado em mais de 90% dos pacientes com SW. A proteína da elastina dá elasticidade aos grandes vasos, pulmões, intestinos e pele. Acredita-se que a razão de grande parte das características da SW seja uma diminuição na quantidade de elastina nos tecidos tais como aorta, cordas vocais, pênis e pele levando à ESVA, voz rouca, genitália pequena, face atípica e envelhecimento prematuro. Mas, esta alteração não seria responsável pelos problemas cognitivos ou retardo mental desses pacientes.

Portanto, a teoria de que seja uma “síndrome de genes contíguos”, isto é, uma condição em que ocorre a deleção de múltiplos genes não relacionados localizados próximos no mesmo cromossomo resultando num fenótipo complexo (Nickerson et al., 1995). A extensão da deleção dentro da banda 7q11.23 não está bem caracterizada, mas os pacientes com SW clássica têm deleção cromossômica maior que 500kb (Frangiskakis et al,1996).

Outros genes envolvidos seriam o LIMK1 e RFC2 que deletados seriam responsáveis pelo atraso no desenvolvimento e crescimento. Habitualmente a análise citogenética do sangue periférico na SW não mostra deleção no cromossomo 7 já que seu limite de resolução é de 1Mb e o pequeno fragmento deletado é de 500kb. Assim para se fazer o diagnóstico é recomendado a hibridação fluorescente in situ (FISH) usando sonda para o gene da elastina. Trata-se de método rápido e confiável para confirmar uma suspeita clínica.

Uma pequena porcentagem dos pacientes com SW (5 a 10%), no entanto, não apresentam a deleção da elastina indicando que a presença de duas cópias do locus da elastina não afasta o diagnóstico. Cerca de 70% das deleções se origina na meiose dos pais como resultado de erros de recombinação entre dois homólogos do cromossomo 7. As demais decorrem de rearranjos intracromossômicos entre cromátides irmãs (Dutly e Schnitzel,1996).

Sinal vermelho refere-se ao gene da Elastina, deletado neste caso de S. de Williams. O sinal verde refere-se a marcador do cromossomo 7.

Doenças genéticas: Síndrome de West

A Síndrome de West pode ser dividida em dois grupos, com relação à causa: o criptogênio (quando a causa é desconhecida), onde o lactente é normal até os inícios dos espasmos, sem qualquer lesão cerebral detectável; e o grupo sintomático (de causa conhecida), onde há prévio desenvolvimento neuropsicomotor anormal , alterações ao exame neurológico e/ou lesões cerebrais identificadas por exames de imagem ( tomografia computadorizada, ressonância magnética, etc). Em 1991, foi proposta a hipótese da existência de uma forma idiopática , com evolução benigna no tratamento em curto prazo.

Em aproximadamente 80% dos casos a síndrome de West é secundária, o que vale dizer que depende de uma lesão cerebral orgânica. Em muitos casos é possível determinar a etiologia da síndrome: encefalites a vírus, anoxia neonatal, traumatismo de parto , toxoplasmose, Síndrome de Aicardi, esclerose tuberosea de Bounerville. Na presença da Síndrome de West, uma exaustiva investigação deve ser feita: TC ou RNM, teste de testagem de erros inatos do metabolismo. Outro tipo de crises, além dos espasmos, pode estar também associado.

Inicia-se quase sempre no primeiro ano de vida, principalmente entre os 4 e 7 meses de idade. O sexo masculino é o mais afetado, na proporção de 2 para 1.

O eletroencefalograma, ao lado do quadro clínico, é fundamental para diagnóstico, recebendo traçado anormal o nome hipsarritmia. O EEG se caracteriza pelo seu aspecto anárquico, com ondas de grande amplitude, lentas e pontas-ondas lentas. Não há ritmo de base organizada.

Quadro clínico

A síndrome de West consiste numa tríade de sinais clínicos e eletroencefalográficos atraso do desenvolvimento, espasmos infantis e traçados eletroencefalográficos com padrão de hipsarritmia. As crises são traduzidas por espasmos ou uma salva de espasmos com seguintes características flexão súbita da cabeça, com abdução dos membros superiores e flexão das pernas (espasmos mioclônico maciço) é comum a emissão de um grito por ocasião do espasmo. Cada crise dura em média alguns segundos. Às vezes as crises são representadas apenas por flexão da cabeça (tique de sabam ou “espasmo saudatório”). As crises são freqüentes particularmente durante a vigília, podendo chegar até a centena ou mais por dia.

As contrações são breves, maciças, simétricas, levando-se os membros superiores para frente e para fora e flexionando os músculos o abdômen. São crianças hipotônicas. Em princípio, o diagnóstico não é fácil, sendo os espasmos confundidos com cólicas ou com reflexo de Moro. Outra manifestação importante é o retardo mental que, em boa parcela dos casos, pode ser evitado pelo tratamento precoce do quadro. Diz-se que as alterações e características clínicas e evolutivas desta síndrome dependem das condições prévias do SNC do lactante antes dos surgimentos das crises. Com a maturação da criança , em geral as crises diminuem e desaparecem por volta do quarto ou quinto ano de vida.

Evolução e prognóstico

Quase sempre é uma perda de cunho neuropsíquico para criança afetada, esta perda está na dependência da precocidade de diagnóstico e da intervenção aplicada. A hipsarritmia pode desaparecer ou se transformar no decorrer do tempo. A criança apresenta sérias complicações respiratórias, devido aos freqüentes espasmos, deformidades, principalmente de MMSS e MMII. Pode ocorrer subluxação do quadril.

Há possibilidade de remissão total de espasmos infantis considerados criptogéticos, mas não há confirmação científica de remissão definitiva para os casos mais graves associados a outras condições ou patologias neurológicas.

Crianças apresentam sinais e sintomas de dano cerebral podem vir a apresentar um quadro de déficit intelectual a posterior, elas devem ser precocemente estimuladas para diminuir a seu grau de compartimento intelectual e psíquico.

Têm sido assinalados os casos em que o desenvolvimento é normal. Vários autores têm discutido uma associação entre a hipsarritmia e psicose ou entre hipsarritmia e autismo. A deteriorização do desenvolvimento neuropsicomotor está presente em 95 % dos casos. O melhor prognóstico ocorre nos 5% dos casos que permanecem com desenvolvimento mental.

O prognóstico, mesmo nos casos tratados precocemente, permanece reservado, observando-se em 90% dos casos a presença de deficiência mental. Distúrbios psiquiátricos são freqüentes. Outras síndromes epiléticas podem surgir, sendo que 50-60% dos casos evoluem para síndrome Lennox-Gastaut, epilepsia multifocal ou epilepsia parcial secundariamente generalizada.

Tratamento clínico

Há uma grande melhora dos espasmos infantis com uso intensivo do ACTH (hormônio adrenocorticotrófico ) em suas apresentações injetáveis como: ACTHAR ( Corticotrophin) ou a sua forma de H.P.ACTHAR Gel (Repository Corticotrophin injection).

Dizemos que este tratamento pode ser heróico e interromper o quadro convulsivo, porém só deve ser utilizado sob rigoroso controle médico e monitoramento cardiopediatrico, já que os corticóides não agem apenas no SNC, mas todo o organismo da criança, inclusive em seu sistema imunológico. Segundo os autores Zajerman e Medina somente se utiliza esta medicação em casos de Síndrome de West considerados criptogênicos, e não em espasmos infantis resultantes de lesões cerebrais, por exemplo. Há casos em que a resposta terapêutica pode aparecer em até 48 ou 72 horas após aplicação de uma primeira dose do ACTH, podendo haver uma possibilidade de recidiva de crises nos casos considerados mais graves na dependência da precocidade do diagnóstico e da extensão e gravidade da lesão cerebral associada.

Outros anticonvulsivantes têm sido utilizados, isoladamente ou em combinação nos casos de espasmo infantis, como o Clonazepam, o Ácido Valpróico, o Fenobarbital e o Vigabatrin.

Tratamento fisioterápico

Em todo paciente com Síndrome de West precisa-se trabalhar primeiramente extensão de cabeça e de tronco, para que depois, então a criança seja estimulada a começar a rolar, arrastar, engatinhar, sentar, .. .Não podemos querer que ela engatinhe, sem que ela consiga fazer extensão cervical. O tratamento deve ser feito seguindo as etapas de evolução, de maturação da criança.

É importante saber que o tratamento da síndrome de west é igual ao tratamento proposto a criança portadora de paralisia cerebral.

Hidroterapia

Durante a terapia em piscina, o calor da água ajuda a aliviar a espasticidade, mesmo que o alívio seja temporário. Entretanto, a medida que a espasticidade diminui, movimentos passivos podem ser administrados em maior amplitude com menor desconforto para o paciente. Deste modo a amplitude articular pode ser mantida.

Os movimentos passivos devem ser efetuados lentamente e ritmicamente , começando com o tronco e articulações proximais, gradualmente incluindo as articulações distais. Os movimentos devem a princípio ser de natureza oscilatória e a seguir de natureza rotatória. O tronco e os membros devem ser movidos em padrões de movimento com inibição reflexa. O paciente deve respirar profundamente e calmamente, e o momento do estendimento máximo deve coincidir com a expiração. A principal dificuldade em obter uma fixação estável para ambos os pacientes e o terapeuta. Em alguns casos pode ser necessário um segundo fisioterapeuta para ajudar.