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Farmacologia: o que são os medicamentos genéricos?

O medicamento genérico é aquele que contém o mesmo fármaco (princípio ativo responsável pelo efeito terapêutico) de um remédio de marca ou referência, adotando como título a denominação desse fármaco, em substituição a marcas de natureza comercial.

São administrados de forma e em dosagens idênticas aos medicamentos de referência, apresentando os mesmos níveis de eficácia e segurança.

São, ainda, mais acessíveis que os medicamentos com marca comercial, pois dispensam pesquisas de desenvolvimento e campanhas de publicidade (o genérico é fabricado a partir de uma fórmula já consagrada e não há marca a ser divulgada).

Em todo o mundo, o medicamento genérico é hoje uma realidade. A explicação é simples: apesar do crescente avanço das pesquisas e do desenvolvimento de novos fármacos, boa parte do arsenal terapêutico disponível tem mais de 20 anos. Segundo as regras mundiais de patentes, a fórmula de um determinado medicamento deixa de ser propriedade da indústria farmacêutica que a desenvolveu, após decorridos aproximadamente vinte anos de seu lançamento.

Como visto, os medicamentos genéricos abrem um leque de opções para a ampliação do acesso da população brasileira e mundial à saúde. Ademais, o custo dos medicamentos é um dos fatores determinantes do aumento progressivo das despesas com saúde nos orçamentos nacionais. Assim, já há alguns anos as autoridades vêm-se empenhando em criar as condições necessárias ao surgimento de um segmento de genéricos bem estruturado no Brasil.

A política de medicamentos genéricos no país teve como primeiro marco a Lei 9.787, de 10 de fevereiro de 1999 (Lei dos Genéricos). Os primeiros registros desse tipo de medicamento ocorreram em fevereiro de 2000, tendo-se sua efetiva comercialização iniciado em junho daquele ano.

Os medicamentos genéricos estão sujeitos às mesmas condições de introdução no mercado exigidas para remédios com marca comercial. A Organização Mundial da Saúde (OMS), em documento intitulado “Glossário de Termos Especializados para Avaliação de Medicamentos”, propõe, a esse respeito, que só seja autorizada a comercialização de um genérico caso sejam comprovadas e documentadas sua segurança, eficácia e qualidade.

Em consonância com as diretrizes da OMS, a legislação brasileira determina que um medicamento só poderá ser considerado genérico caso seja comercializado sob denominação genérica e uma vez comprovadas sua segurança, eficácia e qualidade, por intermédio de testes de equiparação de qualidade (relativamente ao medicamento original) e de bioequivalência (com referência aos efeitos sobre o organismo), realizados em instituições reconhecidas e habilitadas pelo Governo e pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde (ANVISA).

Uma vez constatadas essas características, o medicamento genérico será considerado equivalente ao medicamento de referência do qual é cópia e receberá a chancela do Ministério da Saúde, passando a ser comercializado com a frase “Genérico de acordo com a Lei 9.787/99″, estampada no rótulo (as embalagens virão, ademais, com uma tarja amarela contendo a inscrição Medicamento Genérico, com a letra “G” em destaque, para melhor identificação pelo usuário e distinção relativamente aos demais medicamentos).

O que é a farmacologia? Qual a origem dessa ciência?

Farmacologia (do grego pharmakon, “medicamento” e logos, “estudo”), é o estudo das drogas, dos medicamentos e dos venenos, sob os aspectos de sua obtenção, preparação, ação e efeitos nos organismos vivos.

Seu estudo e métodos de investigação se apóiam em outras ciências – matemática, física, química e biologia – e em muitos de seus ramos, como estatística, físico-química, biofísica, bioquímica, ecologia, genética, botânica, zoologia, patologia, anatomia e, principalmente, fisiologia – do homem, dos animais, dos vegetais e dos microrganismos.

Com um campo tão abrangente, a farmacologia comporta divisões e subdivisões. Seus ramos principais são:

* farmácia: que trata da obtenção, preparação, conservação e padronização dos medicamentos;

* farmacognosia: identificação dos princípios ativos naturais dos medicamentos de origem vegetal e animal;

* toxicologia: que estuda os agentes tóxicos e venenos, seus efeitos e mecanismos de ação sobre os organismos vivos e desempenha papel importante no terreno médico-legal e na medicina do trabalho;

* farmacodinâmica: estudo das ações, dos efeitos e do destino dos medicamentos no organismo vivo;

* posologia: que estuda as doses dos medicamentos;

* quimioterapia: utilização de agentes químicos no tratamento de doenças;

* terapêutica, que no sentido mais amplo é o emprego de diferentes técnicas no combate às doenças.

Históa da farmacologia

O homem sempre procurou, com oferendas, sacrifícios e invocações, acalmar a ira das divindades e delas obter complacência, alívio e cura de seus males. Ao mesmo tempo, porém, tentou encontrar na natureza recursos para afastar as doenças e minorar ou anular seus efeitos maléficos.

Receitas para o preparo de medicamentos aparecem numa placa de argila com cerca de cinco mil anos, encontrada em escavações realizadas na Suméria. É o documento farmacológico mais antigo que se conhece. O papiro de Ebers (de 1500 a.C.) contém uma lista de medicamentos, entre os quais alguns com propriedades reconhecidas na atualidade, como o ferro, usado para combater anemias. Também entre babilônios e assírios, chineses, indianos, povos incas e pré-incaicos era comum a utilização de plantas com fins curativos.

A medicina européia caracterizou-se, até o século XVI, por grande apego às doutrinas dos clássicos gregos, sobretudo as de Galeno, aceitas como absolutas por mais de um milênio. Galeno acreditava que a cura dependia da associação de muitos medicamentos, pois se supunha que as doenças atingiam sempre mais de um órgão ao mesmo tempo. O primeiro a combater o galenismo foi Paracelso, que no século XVI adotou novos medicamentos e preconizou o emprego do medicamento único, de acordo com a norma contraria contrariis curantur (os contrários se curam pelos contrários), contra a causa produtora da doença. Paracelso combateu também veementemente a escola árabe, principalmente representada na monumental obra sobre medicina de Avicena, Cânon, cujo quinto volume é inteiramente dedicado à farmacologia.

Embora o estudo da estrutura e das funções orgânicas evoluísse nos 300 anos seguintes, a terapêutica permaneceu mais como arte que como ciência. Em fins do século XVIII e início do século XIX, Samuel Hahnemann reagiu à imprecisão da farmacologia com a criação da escola homeopática, cuja doutrina se apóia no aforismo similia similibus curantur (semelhantes se curam pelos semelhantes).

Em 1803, o farmacêutico alemão Friedrich Wilhelm Sertürner conseguiu isolar a substância responsável pela ação hipno-analgésica do ópio (látex da papoula), à qual deu o nome de morfina. Foi o primeiro de uma longa série de princípios ativos isolados a partir de vegetais. O conceito de investigação sistemática da ação das drogas, porém, somente apareceu em 1850 com François Magendie. Foi grande, nesse sentido, a contribuição dos fisiologistas e químicos.

A utilização de medicamentos para aliviar sintomas e combater doenças, ao longo de todo o século XIX, continuou fundada principalmente na superstição, na magia e na religião. A base do arsenal terapêutico, de origem vegetal ainda era constituída de formas galênicas – tinturas, extratos etc. – de composição muito complexa e efeitos múltiplos. A farmacologia como ciência teve realmente início na segunda metade do século XIX, com dois pesquisadores alemães alunos de Magendie.

Rudolph Buchheim instalou o primeiro laboratório de farmacologia experimental na Universidade de Dorpat. Oswald Schmeiderberg criou, na Universidade de Estrasburgo, o mais importante centro de pesquisa, difusão e sistematização da farmacologia experimental.

Merece destaque o trabalho de outro discípulo de Magendie, Claude Bernard, que relatou suas experiências com o curare, usado pelos indígenas da Amazônia para envenenar flechas. Seu contemporâneo Louis Pasteur, entre outras descobertas importantes, estabeleceu o conceito de doenças infecciosas transmissíveis e preparou vacinas preventivas e curativas. Com Pasteur e seus continuadores, a farmacologia ganhou medicamentos novos, capazes de produzir imunidade artificial.

A maior descoberta da farmacologia, senão da medicina, no século XX, foi a dos antibióticos, substâncias elaboradas por organismos vivos e utilizadas com o fim de destruir ou impedir o desenvolvimento de outros seres vivos de ação patogênica. Coube ao britânico Alexander Fleming, em 1928, fazer as primeiras observações que levariam à descoberta da penicilina.

Atualmente, é grande a quantidade de antibióticos de eficácia comprovada, mas as pesquisas continuam, em função das situações novas que surgem. Inúmeras outras descobertas e sínteses vêm sendo feitas nesse campo. Imensamente enriquecida, a farmacologia atual constitui matéria básica e indispensável do currículo médico-científico.

Farmacologia: o que são os antibióticos?

Durante toda a evolução da humanidade temos os relatos de várias tentativas do uso de substâncias e materiais com a intenção de secar lesões supurativas, curar febres, melhorar as dores etc.

A medicina era observacional; a clínica foi o recurso diagnóstico mais importante que existiu e ainda existe, porém naquela época era o único.

A definição do termo antibiótico também tem história. O termo inicial proposto por Vuillemin em 1889 era “antibiose” e que definia o antagonismo dos seres vivos em geral. O nome antibiótico foi primeiramente usado por Waksman em 1942, meio século após Vuillemin, e deu uma redefinição necessária como substância produzida por microorganismos (bactérias, fungos, actinomicetos), antagonista ao desenvolvimento ou à vida de outros microorganismo em altas diluições no meio bioquímico do nosso corpo (é necessário que isto seja dito para excluirmos substâncias que quando puras tem uma potente ação antimicrobiana como certos produtos metabólicos como os ácidos orgânicos, peróxido de hidrogênio e o álcool).

Entretanto, o uso diário do termo, incluiu os agentes antibacterianos sintéticos, como as sulfonamidas e as quinolonas, que não são produzidos por microorganismos. Waksman e outros microbiologistas notaram que algumas bactérias tinham a capacidade destruir ou inibir outras estudando amostras de fezes, cuja flora bacteriana é complexa e que depende dessa capacidade para sua manutenção.

Alguns autores dividem toda essa história em 3 grandes eras. A primeira, conhecida também como a era dos alcalóides, data de 1619 de onde provém os primeiros registros do sucesso do tratamento da malária com extrato de cinchona e do tratamento da disenteria amebiana com raiz de ipecacuanha. Durante muito tempo esses extratos e seus derivados (alcalóides, quinino e a emetina) formaram um grupo único de recursos terapêuticos conhecidos.

Em meados de 1860, Joseph Lister foi o primeiro cientista a estudar o efeito inibitório de substâncias químicas sobre as bactérias e aplicar seus conhecimentos diretamente na medicina. Lister usou fenol para esterilizar instrumentos cirúrgicos com importante diminuição nas taxas de morbidade e mortalidade associadas à cirurgia. Alguns autores dizem que esse evento marcou o surgimento da era antimicrobiana. Estudando tais efeitos, Pasteur e Joubert foram os primeiros a reconhecerem o potencial clínico dos produtos microbianos como agentes terapêuticos em 1877. Eles observaram que o bacilo anthrax crescia rapidamente quando inoculado em urina estéril mas parava de se multiplicar e morria se qualquer simples bactéria da ar fosse inoculada junto com o bacilo ou após ele na mesma urina.

Czech, Honl e Bukovsky em 1889 fizeram uso local de extrato de Pseudomonas aeruginosas que era um excelente produto conhecido como “piocianase” comercializado por muitos anos. Outros pesquisadores usaram extratos de Penicillium e Aspergillus, os quais continham, provavelmente, pequenas quantidades de antibióticos que produziam efeitos locais e transitórios.

A segunda era, conhecida como a dos compostos sintéticos, foi marcada pela descoberta do salvarsan por Paul Ehrlich (Alemanha) em 1909 para o tratamento de tripanossomas e outros protozoários. Em 1910 Ehrlich testou o 606º composto arsênico e viu que ele era ativo contra o treponema causador da sífilis. Esse composto foi usado como tratamento de escolha da sífilis até 1940 quando foi substituído pela penicilina. Na época imperava um pensamento: os protozoários eram susceptíveis às drogas e as bactérias não. Os treponemas não eram considerados bactérias, mas uma classe a parte. A idéia apresentada à pouco foi abandonada com a descoberta e o uso do Prontosil. O Prontosil é uma sulfonamida que foi sintetizada por Klarer e Meitzsch em 1932. Seus efeitos e resultados foram descritos por Gerhard Domagk, o que lhe valeu o Prêmio Nobel de Medicina em 1938.

A penicilina já havia sido sintetizada por Alexander Fleming em 1929, mas seu potencial não havia sido explorado devido à sua labilidade. O livro de Hare intitulado “O Nascimento da Penicilina” (“The Birth of Penicilin”) descreve muito bem como Fleming descobriu a penicilina em 1928.Os escritos originais de Fleming atribuem o uso da penicilina em meios de cultura para suprimir os crescimento da flora oral e facilitar o isolamento do Haemophilus influenzae. A corrida para as sulfonamidas havia começado, sediada na Alemanha e anunciada em 1935.Quando o efeito curativo da sulfonamida foi demonstrado em ratos, iniciou-se estudos em pacientes com erisipela e outras infecções.

Em 1935, Domagk publicou as informações sobre seus estudos ao mesmo tempo em que eram publicados estudos semelhantes por Hörlein sobre os achados feitos em Londres. Esses estudos foram posteriormente continuados em outros países. Um dos mais notáveis estudos da época foi o de Kolebrook e Kenny (Inglaterra) em 1936 que demonstrou a imensa eficácia da droga na febre puerperal com quedas assustadoras no número de mortes entre os nascidos vivos de mães com febre puerperal. A posterior introdução da penicilina tenha sido, talvez, o maior impacto sobre a febre puerperal.

O aumento dessa incidência em meados de 1950 foi devido à redefinição da febre puerperal como qualquer aumento de temperatura acima de 38°C, o que antes era definido quando essa temperatura era mantida por mais de 24 horas ou era recorrente.

Observou-se que o Prontosil não tinha atividade antibacteriana in vitro e alguns trabalhos sugeriram que sua atividade era pela liberação no corpo de p-aminobenzeno sulfonamida (sulfonilamida). Isso foi provado por Fuller em 1937. A sulfonilamida demonstrou ação inibitória para estreptococos in vitro. Isto foi fortemente contestado por Domagk. A sulfonilamida tomou força e em pouco tempo era fabricada por várias drogarias com mais de 70 nomes conhecidos. Muitos químicos da época ficaram entretidos tentando modificar a molécula para melhorá-la. Com isso surgiu a sulfapiridina em 1938, a primeira droga a ser efetiva no tratamento das pneumonias pneumocócicas e com maior espectro antimicrobiano para a época. Depois vieram a sulfatiazolina e a sulfadiazina que melhoraram a cianose e os vômitos causados pelas sulfas mais antigas.

A terceira era, conhecida como a era moderna dos antibióticos, foi marcada pelo controle das infecções por estreptococos e pneumococos com o uso que já vinha sendo feito das sulfonamidas. Alguns autores marcam a entrada dessa era com o início do uso clínico das sulfonilamidas em 1936. No final da década de 1940 apareceram as resistências de estreptococos hemolíticos, gonococos e pneumococos à sulfonamida.

Após uns 20 anos, os meningococos também tornaram-se resistentes à sulfonamida. Essa era é a que perdura até hoje e a mais ampla e difícil de ser relatada. Com o aparecimento da resistência bacteriana houve um empenho pela busca de novas substâncias e assim, em 1939, René Dubos (Nova Iorque) descobriu a tirotricina (gramicidina + tirocidina) formada pelo Bacillus brevis que embora muito tóxica para o homem, tinha um efeito curativo sistêmico em ratos. Esse fatos foram importantes pois influenciaram Howard Florey e seus colegas na descoberta de novas substâncias no final da década de 1940 sendo a penicilina a próxima droga a ser estudada por eles.

Alguns autores mencionam como o início da terceira era sendo em 1940 com os primeiros relatos sobre as propriedades do extrato de Penicillium notatum (hoje conhecida como penicilina) feitos em Oxford por Chain e seus colaboradores que haviam mostrado grande interesse pela descoberta feita por Fleming em 1929. Após sua síntese e estudos, começou a ser produzida pela “School of Patology at Oxford”, porém quando administradas em seres humanos com infecções, era rapidamente excretada, necessitando de novas administrações.

A produção de Oxford era insuficiente. Sendo assim, uma maneira para manter o suprimento da substância era reaproveitá-la na urina dos pacientes, isolando-a e administrando-a novamente a esses ou a outros doentes. Mostraram que a penicilina curava infecções estreptocócicas e estafilocócicas em ratos e o sucesso com o uso em humanos foi verificado rapidamente. Alguns anos mais tarde haveria a completa purificação da penicilina.

Muitos dos estudos com a penicilina feitos durante a Segunda Guerra Mundial perderam-se, pois circulavam de forma secreta e obscura. Dessa forma, a penicilina descoberta em 1929 e com seu uso clínico definido em 1940 deu origem à mais variada e mais utilizada classe de antibióticos: os beta-lactâmicos.

Na tabela abaixo há algumas datas de descobertas dos antibióticos e as bactérias das quais foram extraídas a substância.

Em 1944, Selman Waksman a procura de antibióticos com efeitos menos tóxicos, junto com seu aluno Albert Schatz, isolou a estreptomicina de uma cepa de Streptomyces, a primeira droga efetiva contra a tuberculose e por isso recebeu o Prêmio Nobel da Medicina em 1952. Waksman isolou também a neomicina em 1948, além de outros 16 antibióticos durante sua vida (grande parte deles sem uso clínico pela alta toxicidade). O método de procura por novos antibióticos utilizado por Waksman na descoberta da estreptomicina dominou a indústria dos antibióticos por décadas.

Dois eventos importantes ocorreram em meados de 1950 levando ao desenvolvimento de penicilinas semi-sintéticas. Primeiro, foi conseguida a total síntese do ácido 6-aminopenicilânico (6APA). Segundo, Rolinson e seus colaboradores mostraram que muitas bactérias produziam acilases capazes de quebrar 6APA da benzilpenicilina. Em 1945 Edward Abraham e seus colegas da Universidade de Oxford estudaram o fungo de Brotzu Cephalosporium acremonium isolando desta cepa o terceiro antibiótico conhecido: cefalosporina C. A cefalosporina C era estável na presença da penicilinase produzida pelos estafilococos.

Sabemos hoje que todos os agentes terapêuticos que tiveram sucesso tinham certamente propriedades em comum. Eles devem exercer uma atividade microbiana letal ou inibitória e em altas diluições no complexo meio bioquímico do corpo humano. Estando em contato com os vários tecidos do corpo, devem não influenciar a função do órgão ou tecido e não ter efeitos danosos. Devem ter bom gosto, ser estáveis, solubilidade livre, baixa taxa de excreção e ter ótima difusão. Isso tudo levou aos estudos sobre o modo de ação dos antibióticos.

Woods e Fields estudaram o modo de ação das sulfonilamidas iniciando os estudos sobre a estrutura das bactérias e o desenvolvimento de novas substâncias de acordo com cada microorganismo. Foram feitos avanços importante no conhecimento da anatomia, composição química e metabolismo da bactéria. Isso ajudou a indicar qual droga seria a mais adequada para ser usada em determinada bactéria, mas não ajudou na descoberta de novas drogas.

A resistência bacteriana era o principal problema. Os novos antibióticos produzidos eram derivados dos que já existiam, com propriedades semelhantes às conhecidas anteriormente. Vemos, apesar disso, que mesmo após quase um século de estudos e controle quase que total das infecções bacterianas, a resistência bacteriana ainda é o principal desafio.

Tivemos o desenvolvimento de drogas antifúngicas e antivirais, melhor estudadas no final da década de 1980 até hoje, devido à AIDS e que serão melhor discutidas em capítulos a parte. O mesmo ocorrerá com as drogas antiparasitárias e com as várias outras classes de antibióticos que surgiram após toda a história contada onde serão oportunamente abordadas.